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Cancro della tiroide: Trametinib, con e senza Pazopanib, ha una potente attività preclinica


Gli inibitori delle multichinasi ( MKI ) diretti ai recettori VEGF e altre tirosin-chinasi hanno dimostrato una notevole attività in studi clinici di tumore alla tiroide.

Il cancro della tiroide presenta spesso l'attivazione della via RAS/RAF/MEK/ERK.
In altri tipi di cancro, l’attivazione paradossale della via ERK è emersa come un meccanismo di resistenza potenziale ai farmaci RAF-inibitori tra cui gli inibitori multi-chinasici quali Sorafenib ( Nexavar ) e Pazopanib ( Votrient ).

L’obiettivo dello studio era quello di verificare se l'inibitore di MEK Trametinib ( Mekinist ) possa incrementare l'attività di Pazopanib in linee cellulari di cancro della tiroide.

Trametinib ha potentemente inibito la crescita in vitro ( GI50 1.1-4.8 nM ), mentre Pazopanib ha avuto una più limitata attività in vitro, come anticipato ( GI50 1.4-7.1 mcM ).

È stata osservata una progressiva sovraregolazione dell'attività ERK con il trattamento con Pazopanib, un effetto abrogato da Trametinib.

Per gli xenotrapianti ( recanti mutazioni KRASG12R o BRAFV600E ), la combinazione di Trametinib e Pazopanib ha portato alla riduzione sostenuta del volume del tumore del 50% o più, rispetto al basale pre-trattamento.

Trametinib è risultato anche molto efficace come agente singolo, rispetto al solo Pazopanib.

Questi risultati preclinici supportano la valutazione di Trametinib, da solo o in combinazione con Pazopanib o altri inibitori della chinasi, in studi clinici sul cancro alla tiroide. ( Xagena2015 )

Ball DW et al, Oncol Rep 2015; 34: 2319-2324

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