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Carcinoma della linea mediana NUT: JQ1 blocca l’interruttore dei geni del cancro


Nel tentativo di arrestare la crescita e la diffusione dei tumori, ci sono stati molti tentativi per ottenere geni del cancro che ignorino il loro manuale interno di istruzione.
Un gruppo, guidato dai ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute ha creato la prima molecola in grado di impedire ai geni del cancro di seguire tali istruzioni, soffocando il processo che porta allo sviluppo di un tumore alla radice.

Lo studio ha dimostrato che le proteine che danno comandi di avvio e di blocco a un gene del cancro, noto come lettore epigenetico, possono essere oggetto di future terapie antitumorali.

La ricerca ha riguardato un tumore dei bambini e dei giovani adulti, raro ma devastante, noto come carcinoma della linea mediana NUT ( NMC ), una patologia per cui non esiste una terapia.

Negli ultimi anni, è diventato chiaro che la capacità di controllare l'attività genica nel cancro manipolando i geni on o off può essere un approccio di forte impatto per la malattia; se è possibile disattivare i geni di crescita di una cellula tumorale, la cellula muore. In alternativa, attivare un gene tissutale può indurre una cellula tumorale a diventare una cellula tissutale quasi normale.

In questo studio, è stata sintetizzata una molecola che ha due effetti: bloccando una specifica proteina anormale nelle cellule del carcinoma della linea mediana NUT, la molecola impedisce loro di prolificare, e di comportarsi come cellule tumorali.

La molecola assemblata colpisce l’apparato multi-stratificato della cellula per controllare l'attività dei geni, una serie di strutture collettivamente note come epigenoma. Vaste porzioni di ciascun gene hanno un ruolo di regolazione, attivando o disattivando il gene.

La malattia è causata da una traslocazione cromosomica, in cui due geni di cromosomi differenti diventano connessi e danno luogo ad una proteina abnorme nota come proteina BRD4-NUT.

Una revisione della letteratura scientifica ha indicato che alcuni membri della famiglia delle benzodiazepine sono attivi contro le proteine bromo domain, come BRD4. A partire da ciò, sono state create una serie di molecole per vedere se qualcuna di loro inibisse una proteina lettore del gene BRD4-NUT. Una lo ha fatto, probabilmente una molecola ibrida, chiamata dai ricercatori JQ1.

Gli scienziati hanno lavorato per raccogliere più informazioni sulle proprietà di JQ1 e per capire come funziona nelle cellule per mezzo di modelli animali in cui la molecola può essere testata contro i tumori della linea mediana NUT. Gli studi negli animali sono stati particolarmente incoraggianti. I ricercatori hanno trapiantato cellule tumorali in topi di laboratorio, ai quali è stata poi somministrata la molecola JQ1.

L'attività della molecola è stata notevole, in quanto tutti i topi che avevano ricevuto JQ1 sono sopravvissuti, mentre sono morti tutti quelli ai quali non era stata somministrata la molecola.

A oggi, l'utilità principale di JQ1 è di sonda per una migliore comprensione della biologia di base del carcinoma della linea mediana NUT. I ricercatori stanno modificando la molecola per massimizzare la sua efficacia bloccante verso BRD4-NUT. Alla fine, JQ1 o una molecola simile, potrebbe essere la base per la prima terapia efficace contro il carcinoma della linea mediana NUT.

La malattia tende a presentarsi a livello toracico, alla testa, o al collo, lungo la linea centrale verticale del corpo, con una crescita aggressiva del tumore e metastasi. I pazienti possono avere una breve risposta alla chemioterapia, ma alla fine la malattia progredisce causando la morte del paziente.

A differenza di molti tipi di cancro, il tessuto di origine del carcinoma della linea mediana NUT non è noto. Si tratta di una malattia definita interamente dalla presenza del gene traslocato BRD4-NUT.
Prima della sua identificazione genetica, il carcinoma della linea mediana NUT non era stato riconosciuto come una patologia distinta.

Questa ricerca ha dimostrato ulteriormente la possibilità di una medicina personalizzata, intesa come capacità di fornire molecole selezionate per le proteine che causano il cancro, e arrestare il processo tumorale producendo minimi effetti collaterali residui.
La molecola JQ1 o molecole simili possono rappresentare la prima terapia specificamente progettata per i pazienti con carcinoma della linea mediana NUT. ( Xagena2010 )

Fonte: Dana-Farber Cancer Institute, 2010


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