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Effetto di un farmaco di RNA interference sulla sintesi di PCSK9 e sulla concentrazione di colesterolo LDL sierico in volontari sani


La proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 ( PCSK9 ) si lega ai recettori LDL ( lipoproteina a bassa densità ), portando alla loro degradazione.

Studi genetici hanno dimostrato che mutazioni con perdita di funzione in PCSK9 portano a una riduzione del colesterolo LDL plasmatico e diminuiscono il rischio di coronaropatia.

È stato condotto uno studio per valutare sicurezza ed efficacia di ALN-PCS, uno small interfering RNA ( siRNA; piccolo RNA interferente ) che inibisce la sintesi di PCSK9, in volontari sani con un aumento del colesterolo non in trattamento con farmaci che abbassano i lipidi.

Lo studio randomizzato, in singolo cieco, controllato con placebo, di fase 1 e di aumento del dosaggio ha coinvolto volontari adulti sani con livelli sierici di colesterolo LDL uguali o superiori a 3.00 mmol/L.

I partecipanti sono stati assegnati in maniera casuale e in un rapporto 3:1 a ricevere una dose di ALN-PCS intravenoso ( con dosi da 0.015 a 0.400 mg/kg ) oppure placebo.

Gli endpoint primari erano la sicurezza e la tollerabilità di ALN-PCS.
Gli endpoint secondari erano le caratteristiche farmacocinetiche di ALN-PCS e i suoi effetti farmacodinamici su PCSK9 e i livelli di colesterolo LDL.

Dei 32 partecipanti, 24 sono stati assegnati in maniera casuale a ricevere una singola dose di ALN-PCS ( 0.015 mg/kg [ n=3 ], 0.045 mg/kg [ n=3 ], 0.090 mg/kg [ n=3 ], 0.150 mg/kg [ n=3 ], 0.250 mg/kg [ n=6 ] o 0.400 mg/kg [ n=6 ] ) e 8 a placebo.

Le proporzioni di pazienti colpiti da eventi avversi legati al trattamento sono risultate simili nei gruppi ALN-PCS e placebo ( 19 [ 79% ] vs 7 [ 88% ] ).

ALN-PCS ha mostrato una rapida distribuzione, con concentrazione di picco e area sotto la curva ( da 0 all’ultima misurazione ) che aumentano in modo all’incirca proporzionale alla dose somministrata.

Nel gruppo 0.400 mg/kg di ALN-PCS, il trattamento ha portato a una riduzione media del 70% nella proteina plasmatica PCSK9 circolante ( p inferiore a 0.0001 ) e a una riduzione media del 40% nel colesterolo LDL dal basale rispetto a placebo ( p inferiore a 0.0001 ).

In conclusione, questo risultato suggerisce che l’inibizione della sintesi di PCSK9 con RNA interference ( RNAi ) fornisce un meccanismo potenzialmente sicuro per ridurre la concentrazione di colesterolo LDL in individui sani con aumento dei livelli di colesterolo.
Questi risultati supportano ulteriori valutazioni di ALN-PCS in pazienti con ipercolesterolemia, inclusi quelli in trattamento con statine.
Questo studio è il primo a mostrare l’utilizzo di un farmaco di RNAi per influenzare un endpoint validato clinicamente ( colesterolo LDL ) nell’essere umano. ( Xagena2014 )

Fitzgerald K et al, Lancet 2014; 383: 60-68

Endo2014 Farma2014


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