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La FDA ha approvato Abecma, la prima terapia con cellule CAR-T anti-BCMA per il mieloma multiplo recidivante o refrattario


L'Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ), ha approvato Abecma ( Idecabtagene vicleucel; Ide-cel ) la prima immunoterapia a cellule CAR-T diretta contro BCMA ( antigene di maturazione delle cellule B ) per il trattamento dei pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario dopo quattro o più linee di terapia precedenti, incluso un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo monoclonale anti-CD38.

Abecma è una terapia cellulare immunitaria personalizzata approvata come infusione una tantum con un intervallo di dosaggio raccomandato da 300 a 460 x 10(6) linfociti CAR-T.
Abecma riconosce e si lega a BCMA, una proteina che è quasi universalmente espressa sulle cellule tumorali nel mieloma multiplo, portando a morte le cellule che esprimono BCMA.

Nonostante i progressi nel trattamento, il mieloma multiplo rimane una malattia incurabile caratterizzata da periodi di remissione e di ricaduta.
La maggior parte dei pazienti sperimenta una ricaduta dopo le terapie iniziali e la profondità e la durata della risposta nonché i risultati di sopravvivenza diminuiscono con ogni successivo trattamento.
I pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario che sono stati esposti a tutte e tre le principali classi di farmaci ( tripla classe di esposizione ) tendono a dimostrare scarsi risultati clinici con tassi di risposta molto bassi ( 20-30% ), breve durata della risposta ( 2-4 mesi ) e ridotta sopravvivenza.

L'approvazione di Abecma da parte della FDA si basa sui dati dello studio di fase II KarMMa su 127 pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario, trattati con almeno tre precedenti linee di terapia tra cui un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38.
La popolazione valutabile per l'efficacia è composta da 100 pazienti che hanno ricevuto Abecma in un intervallo di dosaggio compreso tra 300 e 460 x 10(6) cellule CAR-T.
Di questi pazienti, l'88% aveva ricevuto quattro o più linee precedenti di terapia e l'85% era refrattario a 3 classi di farmaci.

Nello studio, il tasso di risposta globale ( ORR ) per la popolazione valutabile in base all'efficacia ( n = 100 ) è stato del 72% ( IC 95%: 62-81 ); il 28% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa rigorosa ( sCR; IC 95% : 19-38 ).
Le risposte sono state rapide e durevoli, con un tempo mediano alla risposta di 30 giorni ( range: 15-88 giorni ) e una durata mediana della risposta di 11 mesi ( IC 95%: 10.3 - 11.4 ) per tutti i responder e 19 mesi ( IC 95%: 11.4 - NE ) per coloro che hanno raggiunto la risposta completa rigorosa.
Dei 28 pazienti che hanno raggiunto risposta completa rigorosa, si stima che il 65% ( IC 95%: 42-81% ) abbia avuto una remissione della durata di almeno 12 mesi.

Nei pazienti trattati con Abecma nello studio KarMMa, il profilo di sicurezza è risultato ben definito con insorgenza, per lo più di basso grado, di sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) e neurotossicità ( NT ) e prevedibile esordio precoce e risoluzione.

La sindrome da rilascio di citochine di qualsiasi grado si è verificata nell'85% ( 108/127 ) dei pazienti che utilizzavano il sistema di classificazione Lee.
La sindrome da rilascio di citochine di grado superiore a 3 si è verificata nel 9% ( 12/127 ) dei pazienti, con sindrome CRS di grado 5 riportata in 1 paziente ( 0.8% ).
Il tempo mediano di insorgenza della sindrome CRS è stato di 1 giorno ( range: 1-23 giorni ) e la durata mediana della sindrome CRS è stata di 7 giorni ( range: 1-63 giorni ).
Le manifestazioni più comuni di sindrome CRS di qualsiasi grado comprendevano: piressia ( 98% ), ipotensione ( 41% ), tachicardia ( 35% ), brividi ( 31% ), ipossia ( 20% ), affaticamento ( 12% ) e cefalea ( 10% ).

La neurotossicità di qualsiasi grado si è verificata nel 28% ( 36/127 ) dei pazienti, compreso un grado maggiore o uguale a 3 eventi nel 4% ( 5/127 ) dei pazienti.
Un paziente aveva una neurotossicità di grado 2 in corso al momento del decesso.
Il tempo mediano all'insorgenza di neurotossicità è stato di 2 giorni ( range: 1-42 giorni ).
La neurotossicità si è risolta in 33 dei 36 pazienti ( 92% ) con un tempo mediano alla risoluzione di 5 giorni ( range: 1-61 giorni ).

Linfoistiocitosi emofagocitica ( HLH ) / sindrome da attivazione macrofagica ( MAS ) [ HLH/MAS ], potenziali complicanze legate all'eccessiva attivazione immunitaria associata a terapie con cellule CAR-T, si sono verificate nel 4% ( 5/127 ) dei pazienti, incluso un paziente che ha sviluppato HLH/MAS multiorgano con sindrome CRS ad esito fatale, e un paziente con aspergillosi broncopolmonare ad esito fatale, con HLH/MAS che ha contribuito all'esito fatale.
Tre casi di HLH/MAS di grado 2 si sono risolti.

Nello studio, il 41% ( 52/127 ) dei pazienti ha manifestato neutropenia prolungata di grado 3 o 4 e il 49% ( 62/127 ) dei pazienti ha manifestato trombocitopenia prolungata di grado 3 o 4.
Tre pazienti sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali per ricostituzione ematopoietica a causa di citopenia prolungata. Due dei tre pazienti sono deceduti per complicanze associate alla citopenia prolungata, che si sono verificate nel contesto di una grave sindrome da rilascio di citochine in corso o precedente, oppure di HLH/MAS.

I tipi più comuni ( 20% o più ) di reazioni avverse non-di-laboratorio hanno incluso: sindrome da rilascio di citochine, infezioni, affaticamento, dolore muscoloscheletrico, ipogammaglobulinemia, diarrea, infezione delle vie respiratorie superiori, nausea, infezioni virali, encefalopatia, edema, piressia, tosse, mal di testa e diminuzione dell'appetito.
Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 67% dei pazienti, con la più comune ( 5% o più ) sindrome da rilascio di citochine ( 18% ), deterioramento della salute fisica generale ( 10% ), polmonite ( 12% ), infezioni ( 19% ), infezioni virali ( 9% ), sepsi ( 7% ) e neutropenia febbrile ( 6% ).
Le reazioni avverse non-di-laboratorio di grado 3 o 4 più comuni sono state: neutropenia febbrile ( 16% ) e infezioni ( 14% ).
Reazioni avverse fatali si sono verificate nel 6% dei pazienti. ( Xagena2021 )

Fonte: Bristol Myers Squibb & bluebird bio, 2021

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