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Risposte immunitarie alla somministrazione intramuscolare di Alipogene tiparvovec, AAV1-LPL-S447X, nella terapia genica del deficit di lipoproteina lipasi


Le risposte immunitarie cellulari ai vettori virali adeno-associati ( AAV ) utilizzati per la terapia genica sono state collegate a espressione attenuata del transgene e a perdita di efficacia.

È stato studiato l'impatto di tali risposte immunitarie cellulari sulla efficacia clinica di Alipogene tiparvovec ( Glybera, AAV1-LPL-S447X ), una terapia genica che consiste nella somministrazione intramuscolare di un AAV1 ricombinante ( rAAV1 ) che media l’espressione muscolo-diretta della lipoproteina lipasi ( LPL ).

Una dose di 1 x 1.0(12) gc/kg di Alipogene tiparvovec è stata somministrata per via intramuscolare a 5 soggetti con deficit di lipoproteina lipasi ( LPLD ).

Tutti i soggetti sono stati sottoposti a soppressione immunitaria poco prima della somministrazione di Alipogene tiparvovec, mantenuta fino a 12 settimane dopo la somministrazione.

Le risposte anticorpali e delle cellulule T, sistemiche, contro AAV1 e LPL-S447X, così come le risposte immunitarie cellulari locali nel muscolo iniettato, sono state studiate in 5 soggetti con deficit di lipoproteina lipasi.

L’espressione del transgene a lungo termine è stata dimostrata nonostante una risposta cellulare sistemica transitoria e una risposta immunitaria umorale stabile contro la proteina del capside AAV1.
Sono stati rilevati infiltrati cellulari in 4 dei 5 soggetti, ma non sono stati associati ad eventi clinici avversi o a elevazione dei marcatori di infiammazione.

Le cellule T CD8-positive negli infiltrati mancavano di potenziale citotossico. Inoltre, sono state rilevate cellule T FoxP3-positive / CD4-positive negli infiltrati, suggerendo l’esistenza di meccanismi multipli alla base della tolleranza locale.

Le risposte immunitarie sistemiche e locali indotte dalla iniezione intramuscolare di Alipogene tiparvovec non hanno avuto alcun impatto sulla sicurezza e non hanno compromesso l'espressione del transgene LPL.

Questi risultati supportano l'uso di Alipogene tiparvovec in individui con deficit di lipoproteina lipasi e indicano che la terapia genica diretta al muscolo, basata su vettori virali adeno-associati rimane un metodo promettente per il trattamento delle patologie umane. ( Xagena2013 )

Ferreira V et al, Hum Gene Ther 2013

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