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Sindrome di Duncan, scoperto un nuovo bersaglio molecolare per il trattamento di questa malattia genetica rara


Un gruppo di ricerca ha scoperto una possibile strategia terapeutica per una malattia genetica rara nota con il nome di sindrome di Duncan.
Questa sindrome, generalmente asintomatica, si manifesta con una mononucleosi infettiva fulminante scatenata dal diffuso virus di Epstein-Barr ( EBV ), appartenente alla famiglia degli herpes virus.

I ricercatori hanno individuato un nuovo bersaglio molecolare dal nome DGKa e hanno dimostrato in modelli animali che attraverso l’inibizione della sua attività è possibile bloccare la malattia.
Obiettivo futuro sarà sviluppare nuovi farmaci la cui efficacia potrà essere valutata in studi pre-clinici per avviare studi clinici di fase 1.

Lo studio è stato coordinato da Andrea Graziani dell’Università Vita-Salute San Raffaele, in collaborazione con l’Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda e il St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, East Lansing.
Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine.

La sindrome di Duncan o sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X ( XLP1 ) è una malattia di origine genetica diagnosticata ogni anno in meno di 1 su 1.000.000 di bambini o adolescenti.
È generalmente asintomatica e si manifesta solo quando i bambini che hanno la mutazione genetica sono esposti al virus di Epstein-Barr ( EBV ).
Il virus EBV è molto diffuso: il 95% della popolazione adulta risulta essere positiva e nei Paesi sviluppati il 50% dei bambini lo contrae prima dei 5 anni di età.
Quando i bambini con sindrome di Duncan entrano in contatto con il virus sviluppano una mononucleosi infettiva grave che provoca una reazione immunitaria a danno di organi quali fegato, milza, midollo osseo e cervello.
In alcuni casi la mononucleosi può risultare mortale in altri può evolvere in tumori a danno delle cellule linfatiche.
Il 70% dei bambini con questa patologia se non vengono trattati muoiono entro i 10 anni ma ad oggi l’unica possibilità è il trapianto di midollo che però è efficace solo se effettuato prima dell’esposizione al virus EBV.

È noto da tempo che all’origine della malattia vi è l’alterazione di un gene ( SH2D1A ) responsabile della produzione di una proteina ( SAP ) che contribuisce all’attivazione dei linfociti T.
Questi linfociti svolgono un ruolo fondamentale nella difesa immunitaria dell’organismo.
Quando il virus EBV infetta i bimbi malati viene prodotto un gran numero di linfociti T che l’organismo non è in grado di smaltire.

In un precedente lavoro guidato da Andrew Snow della Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, co-autore del nuovo studio i ricercatori avevano dimostrato che nei pazienti con sindrome di Duncan l’accumulo delle cellule immunitarie nei diversi organi è causato dalla mancata morte dei linfociti T attivati in eccesso dal virus EBV.

Allo stesso tempo, il gruppo di ricerca dell’Università del Piemonte Orientale guidato da Andrea Graziani aveva scoperto che in assenza della proteina SAP nei linfociti T resta acceso un enzima, chiamato diacilglicerolo cinasi alfa ( DGKa ), che normalmente viene spento quando il linfocita incontra il virus.
Quindi nei linfociti dei pazienti con l’enzima DGKa sempre acceso si ha un consumo del diacilglicerolo, una molecola segnale che serve al linfocita per sviluppare la risposta al virus.

Da questa osservazione i ricercatori hanno ipotizzato che sarebbe stato possibile spegnere l'enzima con un farmaco affinché i linfociti in eccesso potessero riacquistare la capacità di morire evitando di accumularsi nei diversi tessuti.

Con il lavoro pubblicato su Science Translational Medicine i ricercatori hanno dimostrato per la prima volta in modelli animali che è possibile bloccare la reazione immunitaria tipica della malattia attraverso la regolazione di DGKalpha. ( Xagena2016 )

Fonte: Telethon, 2016

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