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Terapia genica mediata da adenovirus con Sitimagene ceradenovec seguito da Ganciclovir per pazienti con glioma operabile di alto grado


Al di là dell’uso di Temozolomide e radioterapia per pazienti con status di metilazione favorevole, sono stati compiuti pochi progressi nel trattamento del glioblastoma degli adulti.
Il controllo locale della malattia mediante la rimozione aumenta il tempo alla progressione e la sopravvivenza.

Uno studio ha valutato efficacia e sicurezza di una terapia genica mediata da adenovirus ad applicazione locale con un enzima di conversione del profarmaco ( timidin chinasi del herpes-simplex-virus; Sitimagene ceradenovec [ Cerepro ] ) seguita da Ganciclovir per via intravenosa in pazienti con nuova diagnosi di glioblastoma resecabile.

Per questo studio internazionale, in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, multicentrico e di fase 3, sono stati reclutati pazienti da 38 Centri in Europa.

I pazienti erano eleggibili se avevano un’età compresa tra 18 e 70 anni, una nuova diagnosi di glioblastoma sopratentoriale multiforme adatto alla resezione completa e un punteggio di Karnofsky uguale o superiore a 70 al momento dello screening.

I pazienti sono stati assegnati in maniera casuale e in un rapporto 1:1 a ricevere resezione chirurgica del tumore e iniezione intraoperatoria perilesionale di Sitimagene ceradenovec ( 1 × 10(12) particelle virali ) seguite da Ganciclovir ( nel post-operatorio, 5 mg/kg per via intravenosa 2 volte al giorno ) in aggiunta al trattamento standard oppure a resezione e trattamento standard da soli.

L’uso di Temozolomide, che non rappresentava il trattamento standard in tutti i Paesi nel corso dello studio, è stato concesso a discrezione del medico curante.

L’endpoint primario era un composito di tempo al decesso o al nuovo intervento, aggiustato per uso di Temozolamide, valutato con analisi per intention-to-treat.

Nel periodo 2005-2007, 250 pazienti sono stati reclutati e assegnati in maniera casuale ai gruppi di studio: 124 al gruppo sperimentale e 126 al gruppo terapia standard.
Di questi pazienti, 119 e 117, rispettivamente, sono stati inclusi nell’analisi per intention-to-treat.

Il tempo mediano al decesso o a un nuovo intervento è risultato più lungo nel gruppo sperimentale ( 308 giorni ) che nel gruppo controllo ( 268 giorni; hazard ratio [ HR ] 1.53; p=0.006 ).

In un sottogruppo di pazienti con MGMT non-metilato, l’HR è stato pari a 1.72 ( p=0.008 ).

Tuttavia, non sono emerse differenze tra i gruppi in termini di sopravvivenza generale ( mediana 497 giorni, per il gruppo sperimentale vs 452 giorni per il gruppo controllo; HR 1.18, p=0.31 ).

Un numero superiore di pazienti nel gruppo sperimentale è andato incontro a 1 o più eventi avversi legati al trattamento rispetto a quelli del gruppo controllo ( 88 [ 71% ] vs 51 [ 43% ] ).

I più comuni eventi avversi di grado 3-4 sono stati emiparesi ( 8 nel gruppo sperimentale vs 3 nel gruppo controllo ) e afasia ( 6 vs 2 ).

In conclusione, queste osservazioni suggeriscono che l’uso di Sitimagene ceradenovec e Ganciclovir dopo la resezione chirurgica può aumentare il tempo al decesso o al nuovo intervento in pazienti con nuova diagnosi di glioblastoma sopratentoriale multiforme, anche se il trattamento non migliora la sopravvivenza generale.

La terapia genica somministrata a livello locale per il glioblastoma dovrebbe essere ulteriormente sviluppata, soprattutto per i pazienti che hanno poca probabilità di rispondere alla chemioterapia standard. ( Xagena2013 )

Westphal M et al, Lancet Oncol 2013; 14: 823-833

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